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天津现代中药重点实验室系列研究揭示丹红注射液脑心同治和防治高血压、糖尿病、动脉血栓等重大血管性疾病适应症的差异作用机理
2017-11-15 14:38   审核人:

 

活血化瘀为中药治疗心脑血管疾病的重要准则。丹参和红花为使用频率最高的活血化瘀类中药,其水溶性成分制备的复方中药丹红注射液在临床上有广泛的应用。我校科研人员在科技部重大新药创制和数个自然科学基金支持下坚持产学研协同创新的名优中药大品种开发策略,对丹红注射液进行了重点“临床-基础-临床”研究,取得了优异成果。由中华中医药学会发布的“中药大品种科技竞争力报告(2016版)”中,丹红注射液以科技因子79.999位列总体排名第一,而在Pubmed数据库检索得到的90余篇丹红SCI科技论文中,26%来自天津现代中药重点实验室。朱彦教授团队最近在丹红注射液对高血压、糖尿病、动脉血栓等重大血管性疾病防治作用及脑心同治药理学机理做了系统解析,最新结果分别发表在国际主流期刊:

虽然丹红注射液是中风和冠心病使用最广泛的复方中药,但其对心脑血管疾病的治疗是否存在共同的分子机制仍不清楚。该研究整合网络药理学预测和实验验证的方法,对文献和数据库中来自丹参、红花和丹红注射液的化合物针对脑卒中和冠心病的蛋白靶标做了信号通路构建和分析,以此解读丹红对这两大疾病的共同药理作用机制。结果表明,已经鉴定的丹红化学成分除了可以作用于脑、心的特异性靶点外,还可作用于二者共享的一系列靶点,而这些靶点的疾病共同指向为动脉粥样硬化发生发展过程中的炎症反应。为验证这一预测,作者考察了泛致炎因子脂多糖和血管特异性致炎因子氧化低密度脂蛋白和胆固醇结晶在血管内皮细胞中对炎症关键转录调节因子NF-κB,c-jun,和p38活化的影响。结果表明,丹红注射液在脂多糖和氧化低密度脂蛋白诱导的血管内皮细胞中通过抑制这些转录因子的磷酸化和核迁移,抑制促炎因子IL-1β,TNF-α分泌,促进抗炎因子IL-10分泌达到抗炎效果。值得注意的是网络药理学预测的14个丹红脑心同治单体成分中的十个在血管内皮细胞抗炎活性上得到了验证。该研究揭示了动脉粥样硬化过程中的抗炎反应为活血化瘀丹红组合多成分、多靶点、多功能、多通路作用于的脑、心血管的共同靶标,为脑心同治理论提供了新的科学内涵。此项研究今年9月在由中国医学科学院、中国免疫学会、自然科研集团共同主办的“《自然》炎症性疾病国际学术研讨会”上入选为会议报告,研究文章血管内皮介导的炎症反应为丹红注射液治疗冠心病和中风的共同靶标”,于2017年11月13日发表在《Scientific Reports》。

阻力血管的重塑和收缩舒张功能对血压调节起着重要作用,其异常与高血压疾病的发生和发展关系密切。该研究以自发性高血压大鼠(SHR)为模型,探讨了丹红注射液的血压调节效果和作用机制。结果显示,与西药氯沙坦的迅速、大幅度降压效果相比,丹红注射液可以缓慢、小幅度降压,而该效果不伴随西药急剧降压可能导致的副作用。丹红注射液对高血压大鼠血管的作用呈短期和长期双相效应:短期促进周身(包括阻力)血管的舒张,长期导致血管重塑(异常血管壁厚度降低)。基因芯片分析表明,在高血压大鼠肠系膜血管中受丹红注射液差异调节的基因达282个,其中多个与血管结构或血压调节有关。重要的是,在肠系膜血管中,丹红仅影响激肽释放酶和激肽系统(KKS),而不影响一氧化氮(NOS)和肾素-血管紧张素(RAS)系统等更主要的血压调节通路基因的表达。这一通过血管保护调节血压机制的发现为高血压患者提供了复方中药精准、协同控制血压的新可能。研究文章“丹红注射液在自发性高血压大鼠中通过调节激肽释放酶/激肽系统改善血管重塑和降低血压”,于2017年6月27日发表在《Scientific Reports》。

鉴于单一靶向抗血小板药物易导致出血和抵抗的局限性,联合用药已成为临床抗栓治疗的主要趋势。该研究通过对丹红化学组分库反向药理学筛选,并采用了光化学诱导的股动脉血栓模型揭示丹红注射液抗动脉血栓作用的物质基础和作用机理。结果显示,丹红注射液在体外剂量依赖性抑制多种GPCR激动剂诱导的血小板粘附、聚集和下游钙流和cAMP信号通路;在体内有效溶解动脉血栓,并改善其伴发性干性坏疽。以抗血小板聚集为指标的丹红组分库系统筛选揭示了一组以不同丹酚酸为核心的活性成分群。将丹酚酸A、B、C单体分别组合考察体外抗血小板聚集实验表明,丹酚酸A和C组合具有协同而A和B组合则有拮抗作用。该研究揭示的丹酚酸作为丹红抗血栓活性的核心组分和配伍差异效果为丹红注射液临床合理使用和含丹酚酸的复方中药对不同疾病适应症的潜在差异疗效提供了基础研究指导。研究文章一组特异性酚酸类化合物为丹红注射液治疗动脉血栓及其导致的干性坏疽的核心活性成分”,于2017年6月13日发表在《Frontier of Pharmacology》。

糖尿病患者发生外周动脉疾病(PAD)的风险大大增加,而糖脂代谢紊乱和外周血流阻滞等多重病理异常相互作用则增大了其治疗难度。该研究分别在遗传型(KKAy)和在血管内皮生长因子受体2-荧光素酶融合蛋白转基因小鼠(VEGFR-2-luc)中通过化学(STZ)诱导,建立了两种II型糖尿病小鼠后肢缺血模型,用以对比评价丹红注射液对糖尿病PAD的疗效和作用机制。血液中内皮祖细胞(EPC)的流式细胞仪计数、血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)表达的荧光报告基因小鼠动态监测、损伤部位新生血管计数和血管新生调节基因表达谱等实验结果表明,在糖尿病小鼠中丹红治疗可显著加快血流灌注恢复,加速骨髓内皮祖细胞(EPC)动员并进入外周血循环,抵达缺血损伤部位,促进局部血管新生。另外,实验还发现,丹红在此模型中还能降低血糖和改善糖耐受量。对血管新生和糖脂代谢相关基因网络药理学分析表明这两条信号通路存在相互作用,而丹红在此糖尿病后肢缺血模型中显著调节互作关键节点靶标VEGF-A / VEGFR-2和PPARδ。研究文章“丹红注射液协同调节血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)和过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)途径加速II型糖尿病小鼠外周动脉疾病的恢复”,于2016年12月8日发表在《PLOS ONE》。

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