2020 年元月以来新冠肺炎席卷全球，目前确诊病例已逾 8 千 3 百万例，累计 180 万人死亡, 且 2021 年疫情仍在全球蔓延。中医药在中国的新冠肺炎防治中发挥了卓越作⽤，其中复方中药注射剂血必净注射液（XBJ）即为国家批准的“三药三方”之一。新冠病毒感染诱发的炎症因⼦风暴被认为是导致多器官损伤的关键因素。朱彦教授团队前期在国际上首先揭示了 XBJ 双向调节免疫系统，控制炎症分子风暴的潜力（Chen &Feng et al. 2017 J Ethnopharmacol.），但其作用机制和器官保护的靶向性仍有待发现。冯宇新教授团队在多个国家⾃然科学基⾦的支持下，联合校内外团队跨学科协作，聚焦科学问题，2020 年取得了突破性进展，分别在 Frontier in Pharmacology 和 Frontier in Physiology 连续发表 3 篇论文, 揭示血必净注射液通过预激活内质网应激通路防治白念珠菌感染诱导的肾损伤及血必净注射液保护肠道微环境减轻急性移植物抗宿主病的新药效及作⽤机制。其主要活性成分芍药苷和羟基红花黄色素 A 的组合具有多器官保护的功效,可抑制炎症细胞因子的产生并减轻脓毒症所致的心功能障碍和肾衰竭。

血必净注射液通过维持 GRP78 的表达防治白念珠菌感染诱导的肾损伤

真菌感染每年导致全球 150 万人死亡，白念珠菌引发近 50%的真菌性脓毒症，目前可供选择的抗真菌药物有限，且白念珠菌引起的肾衰竭是小鼠死亡的主要原因。XBJ 历来被用作治疗多器官功能障碍综合征，全⾝炎症反应综合症和脓毒症，其是否能够有效控制系统性真菌感染有待深入考察。

冯宇新教授课题组在前期研究基础上，与南开大学生命科学学院李明春教授团队合作，进⼀步探讨了血必净注射液在防治白念珠菌感染引起的肾损伤方面的机制，并发现血必净注射液可以维持白念珠菌感染的肾上皮细胞中 GRP78 的表达，缓解真菌感染引起的肾衰竭，从而防治脓毒症的发生发展。该研究表明，血必净注射液和其主要成分组合物(C0127)显著提⾼了白念珠菌感染后小鼠的存活率，减少了肾脏的真菌负荷，并改善了肾组织病理学损伤。同时，提⾼了感染⽩念珠菌的 293T 细胞的活力，血必净注射液和 C0127 在转录和蛋白水平维持了 GRP78 在 293T 细胞中的表达。这项研究为阐明血必净注射液的抗感染机制提供了新的理论依据，揭示了血必净防治真菌感染的潜在应用。该论文于2020年1月发表于Frontier in Pharmacology，题为“Xuebijing Injection Maintains GRP78 Expression to Prevent Candida albicans–Induced Epithelial Death in the Kidney” (10.3389/fphar.2019.01416)。该研究得到国家自然科学基金、教育部重点实验室开放基金、天津市教委创新团队项目等的⽀持，论⽂第⼀作者为天津中医药⼤学在读博士生尚婷，冯宇新和南开⼤学李明春教授为论文共同通讯作者。

血必净注射液及其活性化合物组合（芍药苷和羟基红花黄⾊素 A）缓解脓毒症诱导的心功能障碍和炎症因子风暴

脓毒症（sepsis）是机体对系统感染的危重反应。脓毒症发⽣率⾼，病情凶险，病死率⾼，分为脓毒症和脓毒休克两个阶段，被称为“21 世纪最典型的疾病”。全球每年有超过 1800 万严重脓毒症病例，并且以每年 1.5%～8.0%的速度上升。全球每天约 14，000 人死于脓毒症及其并发症。心脏是最常受到脓毒症影响的器官之⼀，心功能障碍是脓毒休克不良预后的主要原因。血必净注射液与抗生素联用治疗脓毒症已有 15 年以上的临床应⽤，但其对脓毒症所致心肌功能障碍的影响尚不清楚。

冯宇新教授课题组在前期研究基础上，与朱彦教授团队合作，在临床前模型中探索了血必净及其有效化合物组合（C0127 和 C0127-2），对脓毒症诱导的心功能障碍和炎症因⼦风暴的影响。结果显示血必净能显著提高脓毒症小鼠的存活率，减轻脓毒症小鼠心功能障碍。RNA-seq 结果显示血必净降低了⼼脏促炎细胞因子和相关信号的表达，并在 mRNA 和蛋白水平上得到了进⼀步证实。血必净还能降低心肌细胞中脂多糖诱导的线粒体钙离子超载及 ROS 产⽣。而血必净中含量最⾼的两种化合物芍药苷与羟基红花黄色素 A 的组合 (C0127-2)能够起到与⾎必净相似的疗效，提⾼了脓毒症小鼠的存活率，保护心肌细胞和心脏功能，同时平衡了炎症因子风暴相关信号通路的表达，如 TNF 和 NF-κB 等。综上所述，芍药苷和羟基红花黄色素 A是血必净中关键的活性化合物，通过抑制 IL6、IL-1β 和 CXCL2 的表达降低心脏组织的炎症反应，减轻脓毒症造成的心脏功能障碍。

此研究揭示了血必净防治脓毒症和脓毒症诱导的心功能障碍的物质基础和新的潜在效应靶点，为开发更安全有效的抗感染药物提供新的药物组合奠定物质和理论基础，对开发新⼀代抗系统性感染药物具有启示。基于其独特的器官保护，抗凝和免疫调节功能，C0127-2 有望成为新⼀代治疗包括脓毒症和新冠病毒感染在内的系统性感染的核心组分。题为“Paeoniflorin and hydroxysafflor yellow A in Xuebijing injection attenuate sepsis-induced cardiac dysfunction and inhibit proinflammatory cytokine production”（Manuscript ID: 614024）的论文已于 2020.12.7 日被 Frontier in Pharmacology 接受。该研究得到国家自然科学基⾦、天津市教委创新团队、天津市科技局项⽬等的⽀持，论⽂第⼀作者为天津中医药⼤学在读硕士生王欣桐，冯宇新和朱彦教授为论⽂共同通讯作者。

血必净注射液联合环孢素改善急性移植物抗宿主病小鼠的肠道微环境

异基因造血干细胞移植是目前治疗恶性血液病及恶性肿瘤的有效手段，急性移植物抗宿主病（aGVHD）仍然严重制约着其应⽤。冯宇新和朱彦教授团队前期研究已经初步揭示血必净注射液联合环孢素（CsA）防治 aGVHD 的药效，其作⽤机制尚不清晰(Lyu et al., 2018 Frontier in Pharmacology)。本研究主要探讨了血必净注射液联合 CsA 对 aGVHD 小鼠肠道菌群和肠道组织的改善作用。

天津中医药大学组分中药国家重点实验室冯宇新老师课题组在前期研究基础上，进⼀步探讨了血必净注射液(XBJ)联合环孢素(CsA)对急性移植物抗宿主病(aGVHD)小鼠的防治作用，并发现 XBJ 联合 CsA 优于环孢素单独用药，可以更好地防治 aGVHD。联合治疗有效逆转肠道菌群的紊乱，提高菌群多样性，保护肠道组织，从而减轻 aGVHD 的发生发展。这项研究为血必净注射液防治 aGVHD 的临床应用提供新依据，揭示了保护肠道微生态是防治急性移植物抗宿主病的有效策略。题为“Protecting intestinal microenvironment alleviates acute graft-versus-host disease” (Manuscript ID: 608279 )的论文，已于 2020.12.21 日被 Frontier inPhysiology 接受。该研究得到国家自然科学基金、天津市教委创新团队项目等的支持，论文共同第⼀作者为天津中医药⼤学在读博士生周正灿和尚婷，冯宇新和朱彦教授为论文共同通讯作者。