近日, International Journal of Biological Macromolecules（IF 8.025, 中科院一区TOP期刊）发表了组分中药国家重点实验室研究成果“Metal-organic framework decorated with glycyrrhetinic acid conjugated chitosan as a pH-responsive nanocarrier for targeted drug delivery”。2020级硕士研究生崔柳和2022级博士研究生王曦为该文的共同第一作者，田飞副研究员和崔元璐研究员为共同通讯作者，天津中医药大学为唯一通讯单位。

图1  MIL-101-DOX/GA-CS纳米粒合成路线图

甘草次酸（Glycyrrhetinic acid，GA）是甘草的主要药效物质，具有抗炎、抗病毒和抗肿瘤等药理活性，同时，其也是一种有效的肝细胞靶向配体，可以与在肝癌细胞膜表面高度表达的GA受体特异性结合，通过GA受体介导的内吞作用将药物靶向递送到肝癌细胞中，从而增强对肝癌的治疗作用。天然大分子聚合物壳聚糖（Chitosan，CS）的良好生物学特性使其作为药物载体可以稳定体系结构并防止药物过早释放。阿霉素（Doxorubicin，DOX）是主流化疗药物，具有较强的抗肿瘤作用，但严重的毒副作用限制了其临床应用。

图2  MIL-101-DOX/GA-CS在肝癌治疗中的靶向递送和pH触发的药物释放机制示意图

由于刺激响应型药物递送系统在空间和时间上的可控性，本研究结合GA的主动靶向能力和pH响应的药物释放策略最终构建了一种甘草次酸壳聚糖偶联物修饰的金属有机框架负载化疗药物阿霉素的多功能药物递送系统（MIL-101-DOX/GA-CS）。在该药物递送系统中，酸敏感的MIL-101纳米载体实现了对药物DOX的高装载效率和pH响应性可控释放；天然大分子聚合物壳聚糖（CS）充当纳米载体的保护层，提高递送系统的稳定性，有效防止药物在正常组织和循环中提前释放；肝靶向配体甘草次酸（GA）通过与肝癌细胞膜上过表达的GA受体特异性结合，为递送系统提供了主动靶向作用。结合竞争性抑制实验证明了MIL-101-DOX/GA-CS具有良好的GA受体介导的肝癌主动靶向性。该MIL-101-DOX/GA-CS体系具有较高载药量、pH响应型药物释放、GA受体介导的细胞内化、良好的血液相容性。体外2D细胞实验表明，纳米释药系统具有低细胞毒性，MIL-101-DOX/GA-CS由于GA受体介导增强的内化作用，使其对HepG2细胞有很好的抑制作用。细胞摄取实验表明，MIL-101-DOX/GA-CS可以通过GA受体介导的受体依赖性内化而靶向杀伤肝细胞癌细胞株HepG2细胞，以及对3D肝癌细胞微球有良好的渗透作用和杀伤能力。

相关研究工作得到天津市自然科学基金（20JCYBJC00070）、国家自然科学基金重点项目（81630106）和现代中医药海河实验室科技项目（22HHZYJC00004，22HHZYSS00007）的资助。

文献链接：https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2023.124370